新联合疗法在HBV感染模型中被证明可高效失活cccDNA
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新联合疗法在HBV感染模型中被证明可高效失活cccDNA
2021-02-24来源:医诺医学作者:略晓薛
全球约有2.6亿的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,由于这种慢性感染的迁延不愈往往会导致肝硬化和肝癌等严重的并发症。现有的药物还不能实现完全治愈。德国感染研究中心(German Center for Infection Research ,DZIF)等研究机构的科学家们现在已经研究出一种新的联合疗法,该疗法在他们的感染模型中被证明非常有效。

新的治疗方法是基于关闭(shutting down)位于受感染肝细胞细胞核中的乙型肝炎病毒基因组来实现。一旦感染肝细胞,病毒基因组就会在细胞核内转化为封闭的环状DNA分子,这种脱氧核糖核酸是一种稳定的分子,被称为共价闭合环状DNA(cccDNA),是生产新病毒的模板。

CccDNA代表乙型肝炎病毒的中心储存库,使它们能够在肝脏中持续存在。病毒学家 Maura Dandri 教授和她的团队设法阻止了HBV-cccDNA在动物模型中产生更多的病毒。

她们治疗的攻击点是病毒HBx蛋白,这种蛋白可通过阻止宿主因子(SMC复合体)与细胞核中的cccDNA结合来保护细胞核中的cccDNA免受沉默。研究小组一方面用抗病毒细胞因子干扰素-α治疗动物,这种干扰素已经被证明可以减少病毒RNA;另一方面她们通过RNA干扰抑制HBx蛋白的形成,RNA干扰是一种抑制从RNA到蛋白质的翻译的方法。在这两种疗法联合应用的情况下,它们能够消除大多数感染细胞中HBx的产生,从而通过宿主限制因子的重现来使cccDNA失活。

此外,她们将这种治疗与 Bulevirtide 结合起来应用,发现能够阻止HBV进入细胞,从而防止再次感染。通过这种方法,即使在治疗结束后,cccDNA失活的效果也可以保持。

Buleviride,更广为人知的研究名称是 Myrcludex B,是在DZIF中共同开发的,最近在欧洲市场已被批准作为治疗丁型肝炎的活性物质。

“这种联合疗法能够实现感染细胞中cccDNA的持续关闭。结果表明,某些联合治疗可以关闭HBV基因组。这些方法现在可以应用于临床研究,以实现慢性乙型肝炎的功能性治愈。”Maura Dandri 教授解释到,目前她领导着DZIF的“乙肝治愈”项目和UKE的“病毒性肝炎”工作组。尽管到目前为止,它只在老鼠模型上进行了测试,Maura Dandri 教授对这种疗法组合还是充满信心。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!

参考文献:

1.Therapeutic shutdown of HBV transcripts promotes reappearance of the SMC5/6 complex and silencing of the viral genome in vivo

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